標題: [健康資訊] 13歲女孩得了癌症，竟是爸爸遺傳的？家長都該知道的癌症易感基因 [打印本頁]

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作者: soforlee    時間: 2020-5-12 08:22 AM     標題: 13歲女孩得了癌症，竟是爸爸遺傳的？家長都該知道的癌症易感基因

病房住進來一個大女孩，也就13歲，正是小荷才露尖尖角的年紀。因為總是頭痛，輾轉多處終於發現了元兇——腦腫瘤，來我們醫院做了手術切除，病理報膠質母細胞瘤，惡性腫瘤，後續需要化療於是轉入內科病房。
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+ N: |6 d3 Y% K' j7 a9 N  A* {公仔箱論壇腦腫瘤，學名又叫中樞神經系統腫瘤，一個冷冰冰但並不低調的殺手，是最常見的兒童實體腫瘤。而膠質母細胞瘤是其中的一種，倒也「平平無奇」。但追溯這個女孩的家族史發現，她還有個弟弟曾經診斷為「脈絡叢乳頭狀癌」也在我們病房治療過。奇怪了，腫瘤怎麼老是偏愛他們家的小孩呢？難道有什麼家族性因素？www3.tvboxnow.com1 k" T9 R  g* s# h2 `& f+ b
徵得家長的同意之後，我們留了這個患者和兩個弟弟，以及爸爸媽媽的樣本做了基因檢測，結果發現爸爸是TP53突變基因攜帶者，媽媽正常，而三個孩子都是攜帶者。結合其他的指標，這個孩子的診斷，除了膠質母細胞瘤外，還有李-法梅尼綜合徵，英文名Li-Fraumeni syndrome ，縮寫為LFS，後者的主要致病原因就是TP53基因突變，也就是傳說中著名的癌症易感基因，一份收也得收，不收也得收的「饋贈」。
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( }, z4 j7 B( M; y# utvb now,tvbnow,bttvb李-法梅尼綜合徵是什麼？李-法梅尼綜合徵，最早發現於1969年，是一種典型的遺傳易感腫瘤綜合徵，又被稱為SBLA綜合徵，與之相關的疾病有：肉瘤、乳腺癌、腎上腺皮質癌、白血病、淋巴瘤、腎母細胞瘤等[1]。相比於普通人群，這類患者有明顯的腫瘤易感傾向，具有初發腫瘤年齡低、腫瘤患病率高、多發腫瘤常見、終生癌症風險高等特點。
: Z' T2 Y: R- y2 q' z' H& |" p# ^( gTVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。接下來讓我們展開來看看這幾大特點。tvb now,tvbnow,bttvb+ t3 j* b3 j( w( y8 v2 i$ F
1. 早發癌症
! q$ c4 W7 P: S# s0 d1 g- V7 [這個現象最初是在5個有橫紋肌肉瘤先證者的家族中發現了第二軟組織肉瘤[1]。隨後數目擴展至24個家族，其中151例個體發生了癌症[2]，包括多種骨和軟組織肉瘤以及乳腺癌。
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1 f: e9 S0 B: |2 T3 U. p8 ctvb now,tvbnow,bttvb大約80%的患者發病年齡小於45歲。此外還有常見的腦腫瘤、白血病和腎上腺皮質癌，並且有6例患者的癌症與既往的放療相關。. j: b/ K5 s6 I; M$ Y( p7 k
另有一項法國的多中心研究，闡明了TP53突變的惡性腫瘤譜及其與年齡的關聯[3]。該研究從1730名提示LFS的患者中鑑定了415例TP53突變攜帶者，有322例發生了共計552個惡性腫瘤，其中178例觀察到多種惡性腫瘤。第一次發生腫瘤的平均年齡為24.9歲，41%的患者在18歲以前發生腫瘤。
5 ]: o6 X2 N% i$ J6 ]TVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。兒童期LFS最常見的腫瘤為骨肉瘤、腎上腺皮質癌、中樞神經系統腫瘤(主要為膠質瘤、脈絡叢癌和髓母細胞瘤)及軟組織肉瘤，發生率分別為30%、27%、26%和23%。而在成人患者中，最常見的是乳腺癌和軟組織肉瘤，發生率分別為79%和27%。www3.tvboxnow.com4 B6 @8 B+ L9 X1 V
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2. 多發癌症tvb now,tvbnow,bttvb# }& }8 ?& G' r
TP53異常並出現癌症的患者發生第二惡性腫瘤的風險明顯增加。一項病例隊列研究[4]觀察了來自24個家族的200例已被診斷為癌症的李-法梅尼綜合徵患者，其中30例發生了第二惡性腫瘤，少數發生了第三或第四癌症。在首次診斷癌症30年間第二惡性腫瘤的累積發生率為57%。tvb now,tvbnow,bttvb& ^0 B" [& H( k# Y% z% v0 ?
3.放療相關癌症更常見www3.tvboxnow.com0 e7 x( r8 w% A/ c2 P
放療誘導的癌症在李-法梅尼綜合徵患者中更常見[3,4]。所以，如果可能，這類患者在治療中應避免採用放療。  f$ s+ U0 Y" H8 y
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4.患癌的終生風險更高
' o1 O) z3 `, t& Z5 g  J0 }# G6 q$ c6 ltvb now,tvbnow,bttvbTP53基因突變的女性患者，終生患癌風險接近100%，到60歲時患癌風險約為90%[5]。男性低於女性，估計終生患癌風險為73%[6]。當然，這些風險反映的是主要在TP53核心結合區域的突變，而發生在這些區域以外的突變致癌風險可能稍低。6 i' [- s7 f- {- q
為什麼TP53基因突變會患癌？TP53基因位於17號染色體上，是人體非常重要的抑癌基因，可編碼產生轉錄因子P53蛋白。不得不說，這個P53蛋白可厲害了，當某個或某些細胞受到損傷時，P53會根據損傷類型和程度，調控一系列腫瘤相關基因的表達來阻斷細胞周期、誘導細胞修復或促進細胞衰老、凋亡，最終達到抑制細胞惡性增殖的目的。# L7 q9 }. G2 |
打個比方，P53蛋白像是人體的一個警察，對犯罪嫌疑人進行偵查，能感化的感化，冥頑不化的抓起來，實在壞的透頂就處以極刑。或者，如果把人體比作一輛汽車，P53就像剎車系統，適當的減速、剎車，慢踩長磨，讓車速控制在合理範圍，也能更安全的行駛。
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, z# j* D+ s3 t7 pwww3.tvboxnow.com但不幸的是，有的人發生了TP53基因突變，無法產生正常功能的P53蛋白，相應的損失掉前面的保駕功能，最終導致對原有腫瘤抑制作用失效，甚至獲得促進腫瘤生成的新功能。真是成也蕭何敗也蕭何啊···
2 z3 \1 u$ |  n. m( ?www3.tvboxnow.comTP53突變的孩子化療效果好嗎？這個大女孩已經完成了手術，後面的治療與其他神經膠質母細胞瘤是一樣的。
4 |! \# s  s$ f7 z% JTVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。並且，我們知道，化療藥物的作用機制就是通過干擾細胞複製增殖，達到殺滅腫瘤細胞的目的。那麼，對於這種TP53突變的孩子，化療藥損傷的細胞不能正常凋亡，會不會化療效果不好啊？tvb now,tvbnow,bttvb4 R+ p# ?1 d5 W( r7 Z4 F
沒錯，TP53突變的孩子往往化療反應較差。而且放療容易誘發新的腫瘤。因此，比如TP53突變的乳腺癌患者，比如發現在早期，首選手術切除，且術後不放療。
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可是，既然知道罪魁禍首是TP53，就不能想辦法控制住這個小妖精嗎？
3 F5 L- V0 q, C. g. n/ ]- K; a* e, `www3.tvboxnow.com很遺憾，目前還沒有針對TP53突變的特異性治療，一些靶向藥物都還處於臨床試驗階段。
4 k+ ^0 Q( e) Z; f- c" j& D! VTVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。為什麼TP53靶向藥開發這麼難？其實，隨著更多腫瘤發生髮展的信號通路被發現，針對關鍵環節的小分子靶向藥物開發如火如荼，一些藥到病除的靶向藥也被封為「神藥」，比如伊馬替尼之於慢性粒細胞白血病，吉非替尼之於EGFR突變的非小細胞肺癌。www3.tvboxnow.com" w3 O  w: o( M. h
一般來說，我們可將影響腫瘤發生的基因分為兩大類：原癌基因和抑癌基因。
* g* Q  ~7 T/ x) \# l8 U5 s2 S4 h公仔箱論壇1、先說說原癌基因
' `9 r) C+ o9 R$ ~公仔箱論壇比如EGFR、ALK、KRAS等等，這些基因發生激活突變，驅動腫瘤的增殖，吹響了腫瘤發生的集結號，並且一直吹，一直響，不攻城略地絕不鬆口。但是，原癌基因的激活突變也需要遵循遊戲規則，就是只有一些特定位點的突變才能導致持續的激活，所以在藥物開發的時候，只需要針對這些特定的突變位點即可。就像一大厚本教科書，但考點只有三五個，複習起來就容易多了。www3.tvboxnow.com% }4 Q1 Z3 T! _2 g* n; i3 {9 ~# E0 g
2、再說說抑癌基因- S! Z4 ~# ^9 I4 `' ~) ]3 w
TP53就是其中的代表，此外還有大家熟知的BRAC基因（安吉麗娜朱莉攜帶的那個）等等。它們的日常工作是調控細胞增殖，就像前面打比方說的警察。作為監管方，多種原因都可能導致監察失誤。說回抑癌基因，它可以發生任何位點、任何形式的突變，一旦這個突變導致編碼的產物功能減低或失去功能，就都可能影響到腫瘤的發生。公仔箱論壇  J3 p6 k# o, e1 C
可見它的突變具有極強的隨機性，就是「重點都在書上」，讓學渣無從複習，望書興嘆。相應的，針對抑癌基因的阻斷藥物開發的難度，也就可想而知了。
- ^2 C0 ~' y" [. p3、曲線救國在嘗試
$ L  ^; L3 v; _2 @TVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。當然，科學家們不是吃素的，曲線救國的方式也未嘗不可。
5 K2 `0 H8 B4 q- ]: g% Ktvb now,tvbnow,bttvb說到底，TP53調控的是細胞周期，而且是複製的早期G1期，我們知道，後面還有G2期，M期等等。所以，G1期放過的，到後面攔截也能達到曲線救國的目的。有在嘗試的藥物，比如針對TP53下游G2期關鍵「幫凶」WEE1基因開發的靶向藥AZD1775，已有臨床試驗證實其聯合化療用於P53突變的卵巢癌表現良好。不過這距離新藥上市，再擴展適應症到兒童，依然前路漫漫。
' t* o2 p1 P, C' X* S; Gtvb now,tvbnow,bttvb定期、全面的篩查很有必要！比起坐以待斃，更積極的做法可以是定期、全面的篩查，以期儘早發現，儘早治療原發腫瘤、第二腫瘤，以及其他。% b+ R6 d& e' J7 ~2 O( J  ]/ W8 _
雖然看起來好像比正面硬剛弱了許多，但研究證實這也是有意義的。加拿大學者發現，定期監測TP53突變的LFS患者，5年生存率從59.6%提高到88.8%[7,8]。對於兒童患者而言，推薦按照多倫多方案進行腫瘤篩查，見下圖[9]。並且，因為兒童腫瘤的危險因素難以全面評估，符合LFS診斷的兒童應進行終生隨訪和腫瘤監測，對他的家人也是。
6 A8 w! D0 N% S8 d& B後記：生命是一場奇妙的旅程，為人父母是一份榮耀的託付。tvb now,tvbnow,bttvb, Q( F) |" }9 @6 \% @
「爸爸遺傳給我一條癌症易感基因」，並且三個孩子「一碗水端平」的一個不少，這是一個悲傷的故事。tvb now,tvbnow,bttvb" P7 ?) K4 ]5 B* k  G6 ?& i
因為13歲，已經是大女孩了，家屬不能陪床，所以在病房裡沒能見到孩子的爸爸。
. ]. E; H. C: [6 z" y, q公仔箱論壇我其實很想從個人的角度安慰一下這個爸爸，身為父母能夠體會到他的懊惱。tvb now,tvbnow,bttvb' H3 i/ y) h5 U1 g
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如果可以，他一定願意把最好的東西給孩子，而不是這條突變的TP53基因。但胚胎的形成，生命的塑造，在母腹中的那十個月，父母完全不能做什麼，只能懷著最美好的期待，靜候、呵護這個小生命。www3.tvboxnow.com  t; s7 b4 I. m! r+ ^& ?, A+ b8 w
最後，我想說，加油爸爸！遺傳TP53不是你的本意，但餘下的時光里，在孩子生命中留下怎樣的烙印卻可以選擇。: j% s  f6 w* P0 f/ E" v. T0 o
就像周國平的感慨：和女兒一起度過的時光，是我生命中的寶貝。
8 R) J6 D4 [; ^" E0 c+ I我是@Miss藥醬,北京兒童醫院臨床藥師，www3.tvboxnow.com" i* J/ u* M7 \0 o7 s
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